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研究内容

教授挨拶

 平成24年度5月より、東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学講座 免疫学教室の教授に就任致しました。当免疫学教室は、多田富雄先生による抑制性T細胞の研究、谷口維紹先生によるサイトカイン研究等、独自性の高い新たな概念を発信して参りました。この伝統ある教室の歴史・業績に恥じない教育・研究ができるよう、新しい時代の免疫学を開拓していきたいと考えています。私は、整形外科で専門としていた関節リウマチの骨破壊の研究をする中で、骨組織の制御における免疫系の重要性を痛感し、谷口維紹先生のもとで免疫系による骨の制御に焦点を当てた免疫学の基礎研究に従事することになりました。その過程で、生命現象を分子レベルで解明し、分子遺伝学的手法で且つ生体レベルでその意義を解明していくことに魅せられ、基礎研究の道に進み、免疫寛容破綻につながるT細胞分化機構や樹状細胞のシグナル伝達を研究して参りました。また、骨や滑膜等の末梢組織と免疫系の相互作用に注目し、骨免疫学 (オステオイムノロジー Osteoimmunology)と呼ばれる分野を発展させてきました (Profile参照)。骨は造血幹細胞を擁する重要な免疫器官でありますが、骨髄には造血幹細胞、リンパ球、特にB細胞やプラズマ細胞、メモリーリンパ球などが多数存在しており、近年では骨芽細胞や破骨細胞といった骨代謝細胞やその他の骨髄構成細胞が、免疫系細胞と連携を取ることが指摘されつつあります。今後は、骨を免疫器官の一つとして捉えた新しい観点からも免疫制御機構の解明に取り組む必要性を感じており、これまで構築してきた骨免疫学のコンセプトを更に発展させ、新たな免疫応答機構の理解にも繋げていきたく思っております。

 また平成21年10月より、(独)科学技術振興機構(JST) 戦略的創造研究推進事業 ERATO高柳オステオネットワークプロジェクトの研究総括として、骨を中心とした全身の制御メカニズムの解明を目指した研究プロジェクトも並行して進めております。本プロジェクトに関する研究概要に関してはこちらのHPをご覧下さい。

研究詳細

 当研究室では、免疫細胞の分化過程や自然免疫系・適応免疫系の制御機構を分子レベルで解析し、免疫反応を統合的に理解することを目指しています。特に、サイトカインシグナル伝達と遺伝子転写制御に焦点を当てた分子生物学的アプローチと遺伝子改変マウスを用いた生体レベルでの検証を重視し、自己免疫疾患、難治感染症や骨関節疾患に対する画期的な治療法の開発に繋げることを目標にしています。

1. 破骨細胞と骨免疫学の研究

 破骨細胞は単球/マクロファージ系前駆細胞を由来とした多核の巨細胞であり、その分化には、RANKLと呼ばれるサイトカインからのシグナルが必要です。破骨細胞は骨基質に接着すると極性化して、骨吸収を行うための特徴的な形態を示し、自らと骨の間隙に酸やタンパク質分解酵素を放出し、骨基質を分解に働いている非常にユニークな細胞です。また、破骨細胞分化・機能の異常は、関節リウマチで認められる炎症性骨破壊や、閉経後骨粗鬆症、がんの骨転移などの骨量減少、大理石骨病などに深く関わっています
 我々はこれまでRANKLの細胞内シグナル伝達機構を解析し、マスター転写因子であるnuclear factor of activated T cells c1 (NFATc1)の同定 (Takayanagi et al., Dev Cell. 2002; Asagiri et al., J. Exp. Med., 2005)、RANKの共刺激受容体の発見、immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)シグナルの重要性 (Koga et. al., Nature 2004)、RANK—ITAMのシグナルを結ぶキナーゼの解明 (Shinohara et al., Cell, 2008)など報告してきました。こうした研究により、免疫システムに重要とされていたサイトカインや細胞内因子等が骨代謝細胞と共有されていることを見出し、骨と免疫系との共通点を明らかにしてきました。また、神経回路形成や免疫反応に関わることで知られていたSemaphorinと呼ばれるタンパク質のうち、Semaphorin4Dが破骨細胞による骨芽細胞制御に関わり (Negishi-Koga et. al., Nature Med., 2011)、またSemaphorin3Aは骨芽細胞から産生され、骨芽細胞自身と破骨細胞の両者に働きかけることで、骨吸収の抑制と骨形成の促進という2つの作用を有することを見出してきました (Hayashi et. al., Nature 2012)。
 システインプロテアーゼファミリーに属するCathepsin Kは、破骨細胞による骨吸収に重要な骨基質分解酵素であり、骨量減少性疾患に対する有望な治療標的とされています。我々は、Cathepsin Kが樹状細胞においても機能し、TLR9下流のシグナル伝達制御に関わることを明らかにしました (Asagiri. et al., Science, 2008)。Cathepsin Kは樹状細胞からのIL-6やIL-23などの炎症性サイトカイン産生を制御することで、Th17細胞分化誘導に関与していることが示されました。さらに、日本ケミファ株式会社との共同研究により、Cathepsin K阻害剤NC-2300が、ラットの関節リウマチモデル(Adjuvant-induced arthritis)およびマウスの多発性硬化症モデル(Experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE)に高い治癒効果を示すことを明らかにしています。
 骨と免疫系は様々な制御分子を共有する他、骨髄微小環境や関節リウマチにおける炎症滑膜など、相互に影響し得る環境にあります (研究内容2, 4参照)。骨免疫学は、こうした免疫系と骨の相互作用や共通制御機構を扱う新規学際領域であり、私たちはこれまで骨免疫学の創成、発展に大きく貢献してきました。

関連日本語総説:
骨免疫学~基礎と臨床~ CLINICAL CALCIUM 2012年11月号 (Vol.22 No.11)
骨免疫学 ~境界を越えて!~ CLINICAL CALCIUM 2016年5月号(Vol.26 No.5)


2. 自己免疫疾患の病態解明

 関節リウマチでは滑膜の炎症により、骨関節破壊が生じ、患者の運動機能は制限されQOLが著しく低下します。我々は関節リウマチにおいて骨破壊誘導性としてのT細胞サブセットとしてIL-17産生性のヘルパーT細胞、「Th17細胞」を同定し、マウスの炎症性骨破壊モデルを用いて、その病理学的意義を生体レベルでも明らかにしました (Sato et al., J. Exp. Med., 2006)。
 近年Th17細胞が関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患の病態形成や、ある種の病原菌感染に対する生体防御に関わることが明らかとなり、Th17細胞を標的とした抗体製剤や低分子阻害剤の開発が目覚しい状況にあります。我々は転写制御因子IκBζがTh17細胞分化に重要であり、我々は転写制御因IκBζがTh17細胞分化に重要であり、ROR核内受容体との協調作用に よりIL-17産生を誘導するという新規メカニズムを見出しました (Okamoto et al., Nature, 2010)。また、制御性T細胞のマスター制御因子Foxp3を発現するT細胞の一部が関節リウマチにおいて強力なIL-17およびRANKL産生能を持ち、炎症および骨破壊の増悪化に寄与すること(Komatsu et. Al., Nature Med., 2014)を見出しました。さらに、滑膜特異的RANKL欠損マウスの解析により、関節リウマチの骨破壊において滑膜線維芽細胞によって産生されるRANKLが重要な役割を担うことを明らかにしました (Danks et al., Ann. Rhum. Dis., 2015)。また免疫複合体産生は、関節リウマチに付随する特徴的な免疫学的異常でありますが、免疫複合体はIgG受容体(FcγR)を介して直接破骨細胞分化を促進し、骨量低下の一因となることがわかりました (Negishi-Koga et al., Nat Commun. 2015)。これらの成果は関節リウマチにおける破骨細胞性骨破壊に対する治療法の開発基盤の確立につながると期待されます。
 多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫生脳脊髄炎(EAE)の解析から、T細胞が発現するRANKLが、中枢神経組織へのT細胞浸潤に重要であることを見出しました。T細胞上のRANKLは中枢神経組織におけるケモカインリガンドCCL20の発現を誘導し、その際、アストロサイト上に発現するRANKが重要であることを見出しました。 さらにRANKLに対する低分子阻害剤投与によりEAEの発症が抑えられため、RANKLを標的とした多発性硬化症制御の開発が期待されます (Guerrini et al., Immunity, 2015)。

関連日本語総説:
岡本一男、高柳広:T細胞と骨破壊・骨形成 THE BONE『骨代謝調節の新たな展開』2013年10月号、 (Vol.27 No.4)
岡本一男、Matteo M. Guerrini、高柳広: EAEの中枢神経炎症におけるRANKLとT細胞の役割
臨床免疫・アレルギー科『特集II.臓器特異的自己免疫疾患研究の進歩』2016年9月号 (Vol.66 No.3)
小松紀子、高柳広:関節炎誘導性の病原性Th17細胞 医学のあゆみ『Pathogenic T cells-病原性T細胞』2016年、(Vol.259 No.2)      


3. 胸腺におけるT細胞レパトア形成機構の解明

 T細胞は、その抗原受容体によって多様な病原体や腫瘍の成分を認識し、獲得免疫の中心的役割を担っています。T細胞の分化と抗原受容体レパトア(レパートリー)の形成は、胸腺という特殊な器官において行われます。胸腺は独特の組織微小環境をもち、未熟T細胞の分化、有用T細胞の選抜、自己反応性T細胞の除去などを制御することでT細胞免疫システムを形づくっています (Nitta & Suzuki, Cell Mol Life Sci, 2016)。私たちは、胸腺微小環境を構成する胸腺上皮細胞(皮質上皮細胞と髄質上皮細胞)の機能に注目し、T細胞レパトア形成を制御する分子機構の理解をめざしています。最近、皮質上皮細胞を欠損する遺伝子変異マウスの解析から、皮質上皮細胞は通常のαβT細胞だけでなく炎症性γδT細胞のレパトア形成を制御し、局所の炎症応答の調節に寄与することを明らかにしました(Nitta et al., EMBO Rep, 2015)。炎症性γδT細胞の分化を制御する分子実体の解明と、炎症性γδT細胞の生体内での役割について、さらなる研究を進めています
胸腺髄質上皮細胞は末梢組織自己抗原を発現することで、自己反応性T細胞を負の選択により除去したり、制御性T細胞に分化させたりする役割を担っています。末梢抗原の約半分は核内因子Aireによって制御されることが知られていましたが、Aire非依存的な末梢抗原の発現制御はわかっていませんでした。私たちは髄質上皮細胞に高発現する転写因子Fezf2がAire非依存的な末梢抗原の発現を制御することを見出し、Fezf2欠損マウスは多臓器に自己免疫病態を呈することを明らかにしました。Fezf2とAireは互いに機能補完しながら免疫自己寛容を成立させていると考えられます (Takaba et al., Cell, 2015)。

関連日本語総説:
室龍之介、新田剛:胸腺皮質上皮細胞によるT細胞レパトア制御『臨床免疫・アレルギー科 』 2016年 (Vol.65)     


4. 骨髄における造血系微小環境の解明

 骨髄を構成する、骨芽細胞、血管内皮細胞、CAR細胞(CXCL12を発現する特殊な細網細胞)、Nestin陽性細胞、神経系細胞といった骨髄を構成する細胞が造血幹細胞制御に関わることが明らかになりつつあります。そこで骨髄を免疫器官として捉え、骨髄構成細胞と免疫細胞との相互作用を明らかにすることで、骨髄内の免疫細胞分化制御を解明することに取り組んでいます。最近私たちは、敗血症のマウスモデルを用いて、急性炎症時では骨髄の骨芽細胞数が劇的に低下することを見出しました。骨芽細胞はIL-7を産生することで、骨髄内のリンパ球前駆細胞を維持しており、急性炎症時ではこうした骨芽細胞によるリンパ球制御の破綻により、リンパ球減少症が引き起こされることを明らかにしました(Terashima et al., Immunity, 2016)。

関連日本語総説:
寺島明日香、高柳広: 骨免疫学からみた骨代謝研究の新展開 『別冊医学のあゆみ 骨粗鬆症–研究と臨床の最新動向』、2014年     


5. 腸管免疫系による腸内細菌叢制御機構の解明

 ヒトの消化管には百兆〜千兆個もの腸内細菌が生着しており、ヒトが繁殖の場と栄養素を提供する一方で、腸内細菌は病原菌の生着阻害・消化の補助・有害代謝物の解毒を行うという共生関係にあります。腸管免疫系は病原菌に対する感染防御だけでなく腸内細菌叢の制御にも関与しており、その制御の破綻によって炎症性腸疾患の発症に繋がることが提唱されています。従来の腸管免疫研究の多くはリンパ球などの免疫細胞に焦点を置いてきましたが、腸管関連リンパ組織を形成する間葉系細胞や上皮系細胞などの役割はあまりわかっていません。私たちは、腸管免疫の「場」を作るこれらの細胞の機能と役割を理解し、腸管免疫系が腸内細菌叢の制御を通してヒトの健康や疾患に与える影響を解明することに取り組んでいます。